Crogenitors var en ras av oöverträffade vetenskapsmän och hade byggt ett stort galaktiskt imperium. De hade bemästrat genetisk manipulation och använde sin kunskap för att skapa en armé av genetiska hjältar, som blev känd som "Levande vapen". Men upptäckten av Crogenitor Xylan av E-DNA, en experimentell aminosyra som binder till DNA, förändrade allt: den användes för att beväpna livet självt, och den var kapabel att uppnå årtusenden av evolution på timmar. E-DNA:t var dock instabilt och alla försökspersoner som kom i kontakt med det förvandlades till en genetisk mardröm och kopplades till ett bikupa sinne känt som "The Darkspore". E-DNA:t förvandlades snabbt till ett virus som spred sig över hela galaxen och dödade allt i sikte. Slutresultatet blev krig. Alla genetiska hjältar slaktades, nästan alla Crogenitors dödades, och Crogenitor-imperiet skingrades stjärna för stjärna. Sex överlevande Crogenitors placerades i kryogena baljor. Xylan kastades i exil och användning av E-DNA förbjöds. I sin exil injicerar han sig själv med E-DNA och blir The Corruptor, mästare över Darkspore. Fem av de överlevande Crogenitorerna skickades till planeter med överlevande genotyper, tillsammans med AI-nätverket HELIX, och fick i uppdrag att konstruera nya levande vapen orörda av Darkspore. Den sista överlevande Crogenitor fick sova på obestämd tid, i väntan på ögonblicket då HELIX-nätverket hade stabiliserat E-DNA. Efter 1000 år lyckades HELIX. Den 6:e Crogenitor väcktes och började samla de nya levande vapnen och stärkte dem med det stabiliserade E-DNA:t.
Från och med bara några få modiga hjältar växte Crogenitor-upproret, som det blev känt, till storleken av en liten armé. Upproret slog till mot alla Darkspores fästen och upptäckte fler kamrater längs vägen. De kom allt närmare sitt slutmål att rensa ut Darkspore från galaxen, och flyttade sig allt närmare det slutliga målet att förstöra Corruptor.
I slutändan ligger Corruptors gömställe på den förstörda ökenplaneten Scaldron. Efter en episk strid som återspeglar de andra bossstriderna, besegras Corruptorn, mästare över alla genesistyper, och han exploderar i en skur av vitt ljus och hans vrålande av ångest ekar sakta bort. Efter hans bortgång är allt som återstår av honom masken av Xylan, livlöst liggande på marken.
HELIX informerar sedan spelaren än utan deras ledare, Darkspore-styrkorna splittras; Mutationsminorna som kretsar kring Verdanth sköts ner, solen gick äntligen upp på Nocturna, energifälten på Zelems Nexus återställdes och reparerades, tekniken på Infinity återtogs av de infödda, som fortsatte med att utrota den kvarvarande Darkspore, och isen som har har plågat Cryos i århundraden börjar äntligen smälta bort. Spelet zoomar sedan tillbaka ner till Scaldron där Xylans mask låg vilande på marken, men ett av maskens ögonhål flimrar rött innan skärmen tonar ut.
